Vì để chống lại quân Tây Sơn, chiếm lại những phần đất đã mất, Nguyễn Ánh đã không ngần ngại dùng tới hạ sách cầu viện Xiêm La. Thế nhưng trước sức mạnh của quân Tây Sơn, quân Xiêm La nhiều lần đại bại.
Tháng 2 năm Giáp Thìn (1784), Nguyễn Ánh sang Xiêm La hội kiến với vua Xiêm La là Chất Tri (Chakri, Rama I) tại Vọng Các (Bangkok). Vua Xiêm sai hai tướng là Chiêu Tăng, Chiêu Sương đem 2 vạn quân thủy cùng 300 chiếc thuyền sang giúp. Ngoài ra còn có 3 vạn quân bộ tiến sang Chân Lạp với danh nghĩa giúp vua Chân Lạp, nhưng thực chất ý đồ nhằm tạo gọng kìm phía Tây, chờ cơ hội tiêu diệt quân Tây Sơn.
Quân Xiêm nhanh chóng lấy được Rạch Giá, Ba Thắc, Trà Ôn, Mân Thít, Sa Đéc và ra tay cướp phá bừa bãi. Tướng Tây Sơn giữ đất Gia Định là phò mã Trương Văn Đa thấy quân Xiêm thế lực mạnh, bèn cố thủ tại Gia Định và sai người về Quy Nhơn báo. Vua Tây Sơn sai Nguyễn Huệ đem binh vào chống giữ.
Chân dung Nguyễn Ánh. (Hình minh họa)
Sau khi vào Gia Định, Nguyễn Huệ đánh mấy trận nhưng không thắng nên có ý rút binh, nhưng sau đó gặp dịp là trong số hàng binh có một tướng của Nguyễn Ánh tên là Lê Xuân Giác đã bày mưu phục binh. Mưu hợp với Nguyễn Huệ nên ông nghe theo liền cho bố trí trận địa và nhử quân Xiêm đến gần Rạch Gầm và Xoài Mút (ở phía trên Mỹ Tho) để đánh một trận lớn tiêu diệt quân Xiêm.
Đêm 19 rạng 20 tháng 1 năm 1785 (đêm mồng 9 rạng 10 tháng 12 năm Giáp Thìn), quân Xiêm lợi dụng thủy triều xuôi theo dòng sông để tấn công Mỹ Tho nhằm phá vỡ đội thuyền phòng thủ của Tây Sơn. Quân Tây Sơn giả thua rút dần về hướng Mỹ Tho, nhằm nhử đối phương lọt vào trận địa mai phục ở đoạn sông Rạch Gầm - Xoài Mút.
Quân Xiêm quen mùi thắng nên tiến vào trận mai phục của Tây Sơn. Khi quân Xiêm lọt vào trận mai phục, bất ngờ quân Tây Sơn sử dụng pháo bắn uy hiếp dữ dội ở cù lao Thới Sơn và bờ sông Tiền, khóa chặt hai đầu, dồn quân Xiêm vào thế tiến thoái lưỡng nan.
Bên cạnh đó, hỏa hổ ở hai bên bờ nã đạn tới tấp vào đội hình làm quân Xiêm rối loạn, tinh thần hoang mang rồi bỏ chạy. Cùng lúc đó, một đội thuyền cảm tử chở đầy rơm và những vật liệu dễ cháy đâm thẳng vào thuyền quân Xiêm làm cho số bị chìm, số bị cháy. Trong khi đó, cánh quân bộ Xiêm La ngay từ đầu đã bị quân Tây Sơn chặn đánh không cho cứu viện.
Một trận quyết chiến diễn ra trong không đầy một ngày đã tiêu diệt gần như hoàn toàn 2 vạn quân Xiêm, số còn sống sót chỉ được vài ngàn người chạy theo đường thượng đạo trốn về nước. Cánh quân bộ nghe tin thất trận cũng tan rã và tháo chạy. Nhị vương Xiêm La Chiêu Tăng, Chiêu Sương chạy theo đường bộ về Xiêm; còn Nguyễn Ánh phải chạy ra đảo Thổ Chu rồi về Cổ Cốt được Cai Cơ Trung đón sang Xiêm.
Sau trận đánh này, quân Xiêm khiếp đảm trước sức mạnh của Tây Sơn, “sợ Tây Sơn như sợ cọp”. Đánh dẹp xong quân Xiêm, Nguyễn Huệ đem quân về Quy Nhơn để đô đốc là Đặng Văn Trấn ở lại trấn giữ vùng đất Gia Định.
